La importancia de conocer la mutación de tu GIST para optimizar y personalizar el tratamiento

El análisis de las mutaciones es probablemente un factor clave para predecir la evolución de la enfermedad, y determinará las opciones de tratamiento después de que se haya extirpado el GIST primario o se haya realizado una biopsia.

La mayoría de los GIST tienen mutaciones en los genes KIT o PDGFRA y en una parte de esos genes llamados exones (similares a un compartimento en un tren).

Recomendamos encarecidamente que todos los pacientes con GIST soliciten que se les realicen pruebas mutacionales. Las pruebas mutacionales son especialmente importantes en el caso de los tumores del grupo de alto riesgo.

Debería ser  obligatorio antes de considerar el tratamiento adyuvante (es decir, preventivo) con imatinib después de la cirugía y en pacientes en los que el GIST se ha extendido a otras partes del cuerpo.

El análisis mutacional ayuda a definir la dosis de imatinib y las probabilidades de efectividad de los otros fármacos. (Por ejemplo, los GIST con mutación PDGFRA D842V no se benefician del imatinib, por lo que no se debe prescribir imatinib a un paciente con  GIST PDGFRA D842V). Los nuevos fármacos- avapritinib- en fase de aprobación, están disponibles para este tipo de GIST a través de programas de uso extendido.

La importancia de las pruebas de biomarcadores (mutacionales)

Las pruebas de biomarcadores se refieren al análisis de tejido neoplásico para buscar mutaciones relevantes, alteraciones genéticas, proteínas y otros biomarcadores. Las pruebas de biomarcadores se utilizan para identificar alteraciones o cambios únicos del ADN dentro de las células cancerosas que determinan cómo se comporta y crece un tumor.

¿Qué es un biomarcador?

Un biomarcador es una característica del cuerpo que puede medir y que puede usarse para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad. En el diagnóstico de cáncer, los biomarcadores son las proteínas que se utilizan para identificar un cáncer. Una mutación impulsora es una mutación somática que se cree que tiene un papel clave en la progresión de un cáncer específico. Estas mutaciones ocurren por daño a los genes en una célula individual durante la vida de un individuo y para GIST se desconoce la causa de ese daño. Las mutaciones son cambios anormales en los genes y estas anormalidades causan cáncer al hacer que las células del cuerpo crezcan cuando se supone que no deben estar creciendo.

En aproximadamente el 85% de los casos de GIST, durante una tinción inmunohistoquímica (IHC), la presencia de una tinción positiva en la proteína c-KIT y DOG1 con la morfología de la célula es suficiente para confirmar el diagnóstico de GIST.

Una vez que su patólogo haya confirmado su diagnóstico de GIST, el patólogo enviará los resultados a su oncólogo tratante. Después de evaluar su riesgo / etapa, recomendarán los siguientes pasos para su tratamiento. La cirugía es el tratamiento estándar de oro para GIST. Si su (s) tumor (s) es resecable, se realizará una cirugía. Después de la cirugía, si se recomienda medicación adyuvante, se recomienda encarecidamente realizar pruebas de biomarcadores (también conocidas como pruebas mutacionales) para identificar su tipo de mutación y asegurarse de que está tomando la dosis correcta y el tratamiento correcto. El tipo más común de prueba de biomarcadores / mutaciones es la que analiza genes o biomarcadores específicos. En este caso, generalmente se le hace una prueba primero para KIT y PDGFRa (los genes mutados más comunes en GIST. ) Si los resultados de esta prueba no muestran ninguna mutación en KIT o PDGFRa (también conocido como tipo salvaje), entonces es necesario realizar una prueba avanzada de biomarcadores para encontrar el oncogén que está impulsando su GIST. Las pruebas avanzadas analizan una amplia gama de genes (~ 200 – 800 genes). Las mutaciones / biomarcadores más comunes de esta prueba son: SDHx, NF1, BRAF o NTRK.

En algunas mutaciones, como la SDH, se recomiendan las pruebas genéticas de la línea germinal. La diferencia entre estas pruebas es que esta prueba no analiza el “tejido tumoral”, sino que analiza el “tejido normal”. Mutaciones de la línea germinal, a menudo denominadas familiares o hereditarias. En estos casos, la mutación se transmite directamente de padres a hijos en el momento de la concepción. Las mutaciones SDHx o NF1 pueden indicar una mutación de la línea germinal y esos pacientes deben recibir asesoramiento genético adicional para identificar esta mutación entre otros miembros de la familia.

¿Qué debo considerar como paciente de GIST?

La realización de pruebas de biomarcadores es el paso más importante que puede dar su oncólogo para determinar el mejor tratamiento dirigido posible. Cuando se conoce la mutación específica que impulsa su cáncer, el médico puede personalizar su tratamiento y asegurarse de que está recibiendo el estándar de atención más eficaz. Aunque las pruebas al comienzo del tratamiento son importantes, también se pueden volver a realizar si el cáncer reaparece, ya que puede ser una mutación diferente la que impulsa el crecimiento del nuevo tumor.

Prueba básica de biomarcadores

Las pruebas básicas de biomarcadores están evaluando la mutación primaria en los genes KIT y PDGFRA. Esta prueba encontrará la mutación impulsora básica para aproximadamente el 85% de todos los pacientes con GIST y, para ellos, no se necesitarán más pruebas mutacionales.

Esta prueba identificará a los pacientes con las mutaciones más comunes, como las mutaciones del exón 11 de KIT altamente sensibles a imatinib, aquellos que necesitan una dosis más alta de imatinib (mutaciones del exón 9 de KIT), así como algunos de los que son completamente resistentes a los tres fármacos aprobados para GIST (mutaciones de PDGFRA D842V en el exón 18). Todos los pacientes con GIST que se consideren para la terapia con medicamentos y que tengan suficiente tejido para realizar la prueba deben someterse a esta prueba.

Prueba avanzada de biomarcadores

Para todos los pacientes con GIST en los que no se encuentra una mutación con las pruebas básicas, se requerirán pruebas de biomarcadores avanzados (mutacionales). Muchos oncólogos están realizando más pruebas avanzadas, como las pruebas genómicas integrales del cáncer, para probar varios cientos de genes en busca de mutaciones que las pruebas específicas pasan por alto.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con GIST no presentarán una mutación en el gen KIT o PDGFRA . Esto se descubrirá en pruebas de diagnóstico básicas que prueban las mutaciones en estos dos genes. Se dice que estos pacientes son KIT / PDGFRA- Wild-type – WT -o, a menudo, simplemente “GIST de tipo salvaje”. Si bien en el pasado esto se utilizaba principalmente para determinar que un paciente no necesitaba medicación, ya que realmente no había opciones para los pacientes más allá de las mutaciones comunes de KIT y PDGFRA, eso ha cambiado en los últimos años y se han desarrollado medicamentos (o se encuentran actualmente en el mercado). trial) para algunas de estas mutaciones más raras, lo que destaca aún más la necesidad de estas pruebas.

El primer paso para aislar uno de los grupos más grandes de KIT / PDGFRA WT es en realidad una mancha. En la mayoría de los casos, los GIST deficientes en SDH podrían identificarse mediante una tinción negativa en la proteína SDHB. Una tinción de SDHB negativa indica algún tipo de deficiencia de SDH que se puede encontrar con más pruebas mutacionales.

Aunque enumeramos la tinción SDHB como primer paso, es posible realizar los pasos al mismo tiempo.

Si la tinción de SDHB vuelve como SDHB positiva, significa que probablemente no tenga GIST deficiente en SDH y se necesiten pruebas de biomarcadores adicionales. Esto es altamente especializado y algunos centros prueban múltiples mutaciones al mismo tiempo. Algunas de estas pruebas están más especializadas para buscar las mutaciones que se encuentran con mayor frecuencia en GIST.

Hay varios subtipos de GIST y todo el tiempo se descubren nuevos objetivos. Existen formas más nuevas de pruebas avanzadas como el ADN tumoral circulante (ADN-ct) que ayudarán a comprender la complejidad de su enfermedad y qué tipos de GIST responderán mejor a los diferentes tratamientos.

Resumen: Las mutaciones que se pueden encontrar en nuestros GIST

Las mutaciones de KIT se producen en aproximadamente el 80% de los GIST:

Exón 9: sobre todo en tumores del intestino delgado intestino delgado

Exón 11: la mutación más común, que puede ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal

Exón 13: poco frecuente

Exón 17: poco frecuente

Las mutaciones del PDGFRA se producen en aproximadamente el 10% de los GIST:

Exón 12

Exón 14 es muy raro

Exón 18 es el más común, casi exclusivamente en el estómago

GIST familiar / hereditario con mutación de KIT

Se trata de formas hereditarias de GIST en las que las mutaciones de KIT están presentes en todas las células del cuerpo y se heredan genéticamente en las familias.

Son extremadamente raros y sólo se ha identificado un pequeño número de familias en todo el mundo.

E-GIST

En muy raras ocasiones los GIST se encuentran fuera del tracto gastrointestinal. Estos tipos suelen llevar mutaciones que se encuentran en los GIST más comunes

Estos E-GIST se tratan de la misma manera que los otros GIST más comunes.

Tipos especiales de GIST poco frecuentes

GIST “Wild-type”

Cuando no hay mutaciones en los genes KIT o PDGFRA – esto ocurre en aproximadamente el 10-15% de los GIST.

Gist Deficientes en Succinato Deshidrogenasa

La mayoría de los GIST Wild-type pueden estar relacionados con una deficiencia de la enzima del ciclo de Krebs llamada SDH (succinato deshidrogenasa). Estos se denominan GIST deficientes en SDH y se producen bien por una mutación en el gen SDH o por el silenciamiento del gen a través de otros mecanismos.

Algunos tipos de GIST con deficiencia de SDH pueden asociarse a otros tumores como el paraganglioma y el condroma pulmonar como parte de determinados síndromes.

Ejemplo: El GIST con deficiencia de SDH puede presentarse como lo que se denomina Tríada de Carney, que es una combinación de GIST y otros dos tipos de  tumores, el condroma pulmonar y el paraganglioma. Los GIST de este síndrome se deben a mutaciones en el gen SDH del tumor y no se deben a una mutación heredada en la línea germinal.

Síndromes heredados

Los GIST con deficiencia de SDH también pueden aparecer como parte del síndrome de Carney-Stratakis. En este grupo de pacientes existe una mutación hereditaria, una mutación heredada en el gen SDH que causa GIST y otros tumores como los paragangliomas.

Neurofibromatosis 1 y GISTs

La NF1 es una enfermedad genética rara caracterizada por múltiples neurofibromas (un tumor formado en la vaina de una célula nerviosa), pigmentación café con leche. Algunos pacientes con NF1 también pueden desarrollar tumores GIST, más comúnmente en el intestino delgado y menos frecuentemente en el estómago y en el intestino grueso.

Subtipos de GIST extremadamente raros

Hay algunos subtipos de GIST extremadamente raros que pueden encontrarse utilizando las últimas técnicas de secuenciación genómica. Entre ellos se encuentran el GIST con mutación BRAF (<1%) y el GIST de fusión NTRK (0,5%).

GIST cuádruple Wild-type

Estos tipos de GIST han recibido este nombre porque carecen de mutaciones/anormalidades en los cuatro genes KIT, PDGFRA, SDH o BRAF. Algunos de ellos pueden tener mutaciones del gen NTRK. En la actualidad no sabemos de estos GIST y se necesita más investigación para caracterizar estos subtipos raros de GIST.

Fuente: https://colectivogist.wordpress.com/2021/04/06/no-nos-cansamos-de-decirlo-la-importancia-de-conocer-la-mutacion-de-tu-gist-para-optimizar-y-personalizar-el-tratamiento/