Tumores del Estroma Gastrointestinal – GIST

GIST: Tumor del Estroma Gastrointestinal

GIST responde a las iniciales en inglés de Tumor del Estroma Gastrointestinal. Técnicamente, es un sarcoma de partes blandas, pero es tan distinto en todo a cualquier otra variedad de sarcoma que ha de ser considerado aparte. La historia reciente del GIST es una de las más asombrosas de la oncología. Probablemente no existe otro caso en el que una enfermedad maligna haya sufrido tal revolución en tan escaso tiempo. En apenas el curso de un año se descubrió que centenares de pacientes diagnosticados de otros tumores padecían, en realidad, GIST, y se aprendió a diagnosticar la enfermedad con una fiabilidad cercana al 100%. Si el vuelco del diagnóstico ha sido mayúsculo, el del tratamiento no ha sido menor. Un fármaco diseñado para tratar leucemias, el Imatinib, permite controlar la enfermedad con una eficacia inusitada. Hoy día ya existe un segundo medicamento, llamado Sunitinib, apropiado para los pacientes con tumores GIST refractarios al Imatinib, y un tercer medicamento, llamado Regorafenib, para los pacientes cuyos tumores que se hacen resistentes al Sunitinib.

¿Qué son los GIST?

Los GIST son sarcomas del tubo digestivo. Pueden surgir en cualquier punto desde el esófago hasta el ano. La materia digerida avanza siempre desde la boca hacia el ano. Nunca sucede al revés porque el tubo digestivo, en toda su longitud, se contrae concéntricamente sin cesar, de modo que las partes más cercanas a la boca se contraen primero y las más lejanas después. Estas olas de contracción y relajación sucesivas que propulsan el contenido intestinal en un único sentido, se denominan ondas peristálticas y suceden automáticamente todo el tiempo.

Para que el intestino actúe de este modo es precisa la existencia de un sistema nervioso propio que coordine las contracciones, asegurándose de que no suceden con desorden, sino en el momento preciso y con la intensidad, velocidad y dirección adecuadas. Este sistema nervioso propio del tubo digestivo está formado por un tipo muy peculiar de células que se conectan unas a otras componiendo una red que rodea al tubo en toda su longitud. Tales células nerviosas fueron caracterizadas en el siglo pasado por el histólogo español Santiago Ramón y Cajal, y por eso se conocen como Células Intersticiales de Cajal. Hoy en día suponemos que estas células pueden transformarse en cancerosas y que, cuando lo hacen, el tipo de cáncer al que dan lugar es, precisamente, el GIST.

Durante años hemos confundido el GIST con el leiomiosarcoma intestinal que es el cáncer derivado de la transformación maligna, no de las células nerviosas del intestino, sino de las musculares. Ambas células son tan similares que los dos cánceres son prácticamente indistinguibles hasta para el examen microscópico más minucioso. Sin embargo, la diferencia es crucial, ya que mientras el GIST es muy sensible al tratamiento con imatinib, el leiomiosarcoma es completamente resistente a su acción. Los oncólogos no hemos sido capaces de diferenciar ambos cánceres hasta que no hemos comprendido cómo surge el GIST.

¿Cómo surge?

Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un auto con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un precipicio que se llama cáncer.

La clave molecular del GIST se llama KIT. Es una molécula que está como pinchada a través de la membrana de las células, con un extremo asomando al exterior y el otro alojado en el interior. La porción externa actúa como una antena; ante la presencia de determinados estímulos envía una señal al otro extremo de KIT, el que está dentro de la célula, que se activa. La activación de KIT da lugar a una serie de reacciones químicas en el interior de la célula que la modifican radicalmente en dos sentidos. En primer lugar comienza a multiplicarse a gran velocidad; una célula en dos, dos en cuatro, cuatro en ocho y así sucesivamente. En segundo lugar, estas células en multiplicación son inmortales, su vida no está limitada a un número finito de ciclos.

Estas dos características, proliferación exponencial y vida ilimitada, son esenciales en las fases iniciales de cualquier cáncer. Tener a KIT activado es jugar con fuego; se parece a un auto con el acelerador presionado a fondo. Algunos tejidos pueden requerir ocasionalmente la función de KIT pero, de ordinario, mantienen a la molécula en una segura situación de desconexión. Nuestras células mantienen a KIT a raya de dos maneras. En primer lugar, los estímulos que enchufan a KIT son muy fugaces, de modo que, breves instantes tras su activación, la ausencia del estímulo (el pie se levanta del pedal del acelerador) restablece la situación ordinaria de desconexión. En segundo lugar, existen en cada célula con KIT otras moléculas dedicadas tan sólo a vigilarla y a desconectarla si parece que está activada demasiado tiempo (el equivalente a apretar el freno). Las funciones exactas de KIT en el organismo humano no son aun completamente conocidas, pero sabemos que está presente en algunas células, como las pigmentarias de la piel, otras de la médula ósea y, naturalmente, en las células intersticiales de Cajal del tubo digestivo.

KIT es una proteína y cada una de las centenares de miles de proteínas que hacen funcionar nuestro cuerpo día tras día están codificadas por un gen, un fragmento de ADN que contiene la receta exacta con la que la célula sintetiza la proteína. cKit es el gen que codifica la síntesis de la proteína KIT (obsérvese que los genes y las proteínas tienen a menudo el mismo nombre o parecido, pero el gen se escribe con minúsculas y la proteína con mayúsculas). En 1990 se demostró que algunas mutaciones del gen cKit daban lugar a ejemplares trágicamente defectuosos de la proteína KIT. Estos mutantes permanecen activados todo el tiempo, incluso en ausencia de cualquier estímulo. Y lo que es aún peor, son inmunes a los mecanismos de control capaces de desconectar la forma sana de KIT. Una célula con cKit mutado de esta forma se asemeja a un coche con el acelerador atascado a fondo y los frenos rotos, en dirección a un precipicio que se llama cáncer.

Todo lo anterior hace referencia al mecanismo de aparición de los GIST, pero no aclara nada respecto a su causa. Para dilucidarlo necesitaríamos averiguar qué ocasiona en primer lugar la mutación del gen cKit. Podrían ser tóxicos contenidos en la alimentación, la infección de un virus, simplemente un error al azar ocasionado durante el proceso normal de la copia de los genes, o todo ello a la vez. Como es natural, sin pistas sobre las causas, no existen posibilidades de prevención.En resumen; en un momento dado de la vida de una persona algo anda mal en el interior de una de las células intersticiales de Cajal que regulan el movimiento de sus intestinos; un gen cKit ha sufrido una mutación y la célula comienza a producir moléculas incorrectas de la proteína KIT; ésta permanece activada todo el tiempo; bajo su influjo, la célula se multiplica irrefrenable e indefinidamente y todos sus intentos de desconectar KIT fracasan. Se precipita hacia la transformación maligna y un GIST aparece en algún punto del tubo digestivo. Algún tiempo después, el individuo percibe los primeros síntomas de la enfermedad.

¿Cómo se manifiesta?

Cuanto más se estudia, más frecuente parece el GIST. Actualmente, no tenemos cifras exactas de la incidencia del GIST en Chile, pero, si tomamos en cuenta que en Estados Unidos se diagnostican entre 4000 y 5000 casos anualmente; y, si extrapolamos la información, en Chile deberíamos tener alrededor de 250 nuevos casos de GIST cada año. Una incidencia muy lejana a la de otros tumores del tubo digestivo, pero similar a la de enfermedades que no se consideran en absoluto raras como, por ejemplo, la leucemia crónica. Hay que añadir, además, todos los casos diagnosticados de leiomiosarcoma con anterioridad que, con los métodos actuales de diagnóstico, resultan ser GIST. En realidad está sucediendo algo muy llamativo. Se pensaba que, dentro de los sarcomas intestinales, los leiomiosarcomas eran los más frecuentes y los GIST auténticas rarezas. Sin embargo, cada vez más centros desempolvan de sus archivos las antiguas biopsias de leiomiosarcomas que, sometidas a los nuevos criterios, resultan ser casi todas de GIST.

Es así como, el leiomiosarcoma verdadero resulta ser cada vez más infrecuente, mientras que el GIST se encumbra como la variedad de sarcoma abdominal más frecuente. La consecuencia práctica es que si un paciente fue intervenido hace años de cualquier clase de sarcoma abdominal, y actualmente sufre una recaída, es obligatorio realizar los análisis necesarios para asegurarse de que no se tratara de un GIST desde el principio. Si la antigua biopsia no fuese localizable, las implicaciones para el tratamiento son tan grandes que se justifica completamente tomar una nueva biopsia de la recaída.

El GIST suele aparecer a partir de los 50 años de edad y en igual proporción de hombres que de mujeres. El lugar más frecuente de aparición es el estómago, seguido del intestino delgado. Sólo el 20% aparece fuera de estos lugares, en el esófago, el colon o el recto. Excepcionalmente, puede aparecer en el interior de la cavidad abdominal, separado del intestino. Por desgracia, los GIST son tumores de consistencia blanda que no suelen entorpecer el tránsito del contenido intestinal ni la función de otros órganos; lo que quiere decir que no suele alertar con síntomas mientras permanece en fase localizada, operable y curable.

En muchos casos, la enfermedad se manifiesta en fase avanzada, cuando el cáncer ya se ha diseminado por el interior de la cavidad abdominal o ha alcanzado lugares como el hígado, en forma de metástasis. El síntoma más frecuente es el dolor o las molestias abdominales, leves al inicio, pero que persisten y empeoran lentamente a lo largo de meses o, incluso, de años. Si el tumor se ulcera en el interior del intestino, puede aparecer sangre en las heces o en los vómitos o, más frecuentemente, ocasionar anemia por la pérdida prolongada e inapreciable de pequeñas cantidades de sangre mezcladas con la deposición. En algunos casos, los primeros síntomas pueden depender de las metástasis en lugares distantes del abdomen. Algunos se diagnostican cuando el tumor se rompe y sangra en el interior de la cavidad abdominal, a veces a causa de algún traumatismo.

¿Cómo se diagnostican los GIST?

Debido a su rareza y a lo asintomático que son, es casi imposible sospechar de la existencia de un GIST. En todo caso, para descartar la presencia de un tumor en el interior del abdomen, el médico ordenará un escáner, una ecografía o una endoscopia. Si existe tal tumor y parece extirpable, será necesaria una intervención quirúrgica. Si, por el contrario, es inoperable debido a su extensión o si existen metástasis, se ordenará una biopsia. En cualquiera de los dos casos, una muestra del tumor llegará al microscopio del patólogo. En el caso de que fuese un sarcoma, el patólogo realizará una tinción especial que revele, sin lugar a dudas, si se trata o no de un GIST.

Este tipo de tinción se llama inmunohistoquímica y se basa, precisamente, en la relación de los GIST, pero no de otros tumores parecidos, con KIT. La muestra de biopsia se pone en contacto con anticuerpos diseñados para reaccionar con la proteína KIT y fijarse a ella, sobre la superficie de la célula. La unión del anticuerpo con KIT ocasiona un cambio de color apreciable al microscopio. En este caso, el patólogo informará que el tumor es ‘KIT-positivo’ y el diagnóstico de GIST estará hecho. Un 5% de los casos de GIST es ‘KIT-negativo’, es decir, no se aprecia tinción alguna en la inmunohistoquímica. En estas situaciones, se puede enviar la biopsia a algunos de los pocos centros en España que estudian directamente la existencia de mutaciones en los dos genes que están implicados en el origen de esta enfermedad. Uno ya está comentado, es cKit, el otro se llama PDGFRA.

Como en cualquier cáncer, una vez llegado al diagnóstico, el oncólogo lo completará con radiografías, ecografías y escáneres de distintos órganos, para averiguar el alcance de la enfermedad y planificar el tratamiento.

¿Cómo se tratan los GIST?

La cirugía es el tratamiento clásico de los GIST y el único que sigue siendo capaz de curarlos. Sin embargo, como hemos visto, bastantes casos ya no son operables cuando se diagnostican. Por otro lado, un porcentaje apreciable de los pacientes operados de GIST recae al cabo del tiempo. La mayoría de las recaídas sucede en el primer o segundo año después de la cirugía, aunque se han documentado algunas hasta 20 años tras la operación.

La probabilidad de recaer puede calcularse en función del tamaño del tumor y del número de mitosis (la cantidad de células que aparecen dividiéndose al observar el tumor al microscopio). Los GIST operados de menos de uno o dos centímetros y escasas o nulas mitosis recaen tan raramente que casi se consideran tumores benignos. En cambio, los tumores con más de 10 centímetros o mitosis muy numerosas terminan ocasionando metástasis en bastantes casos. Los GIST del estómago tienen muchas menos probabilidades de recaer que los de otras partes. Actualmente se están dedicando muchos recursos de investigación a averiguar si el estudio de las mutaciones genéticas de cada caso en concreto puede ayudar a distinguir los casos destinados a recaer de los que están verdaderamente curados y no corren peligro.

Tratamiento con Imatinib

El imatinib es el tratamiento idóneo para los GIST diseminados, con metástasis en el interior de la cavidad abdominal o en órganos, como el hígado. El medicamento no es capaz de erradicar por completo los tumores, de manera que no es una alternativa a la cirugía en pacientes capaces de afrontarla. Sin embargo, es el tratamiento de elección en los que, pese a ser operables, la cirugía está contraindicada por su edad o por tener otras enfermedades graves.

El imatinib se presenta en forma de cápsulas duras de color naranja y 100 o 400 mg cada una llamadas Glivec® (Novartis).La dosis de tratamiento es de 400 mg al día, bien en una dosis diaria, o en dos de 200 mg. El algunos casos con características especiales, se indica una dosis inicial de 800 mg diarios. Los comprimidos se deben tomar junto con los alimentos y con un gran vaso de agua debido a que pueden irritar la mucosa gástrica. Es importante comunicar al médico cualquier otra medicación que se consuma, pues algunos fármacos disminuyen su absorción, mientras que otros la aumentan. La administración oral no debe llevar a equívocos sobre imatinib: es un medicamento complicado para una enfermedad complicada. Ni internistas, ni médicos generales, ni cirujanos deben emplearlo. Cualquier enfermo de GIST bajo tratamiento con Glivec® debe de estar bajo el control directo y mantenido de un oncólogo.

Todos los pacientes con GIST inoperable o metastásico deben recibir el tratamiento con imatinib, no importa cuán avanzado sea el estado de la enfermedad o cómo de deteriorado esté el enfermo. Los efectos adversos son infinitamente menores que los de la quimioterapia y se pueden apreciar mejorías incluso desde la primera semana de tratamiento. Ningún enfermo de GIST es demasiado mayor o está demasiado grave como para que no merezca la pena el tratamiento con imatinib. En el 40 o 50% de los casos tratados con Glivec®, la enfermedad deja de crecer y comienza a disminuir de tamaño. En otro 25-30% de los casos el tumor deja de crecer y se estabiliza. El pronóstico de vida de los pacientes en los que la enfermedad se encoge y el de aquellos en los que simplemente para de crecer es prácticamente el mismo. Sólo aquellos en los que el GIST crece a pesar del tratamiento tienen malas expectativas.

La disminución de tamaño suele ser paulatina pero constante. En muchos casos, el volumen del tumor y de las metástasis sigue disminuyendo poco a poco, incluso muchos meses después de haber comenzado el tratamiento. La duración de la respuesta es, en todo caso, larga, mucho más que la de los cánceres más comunes tratados con quimioterapia. Más de la mitad de los pacientes que comenzaron a tratarse con imatinib hace más de cinco años siguen sin empeorar. En cuanto a la duración del tratamiento, sabemos que si el imatinib se interrumpe, el GIST vuelve a crecer en uno o dos meses. Así pues, el tratamiento debe ser indefinido.

En algunos casos, un paciente con un GIST inoperable experimenta una reducción del volumen del tumor de tal calibre tras el tratamiento con imatinib que la enfermedad se convierte en accesible a una extirpación completa. En realidad, desconocemos si la cirugía ofrece ventajas sobre continuar el tratamiento sin más. Se están llevando a cabo estudios para resolver esta interrogante. Mientras tanto, ambas opciones son correctas. Si se opta por la cirugía, es esencial realizar antes un estudio exhaustivo para descartar la existencia de metástasis ocultas.

Efectos adversos del tratamiento con Imatinib

Glivec® es un tratamiento potencialmente tóxico que debe ser prescrito y consumido bajo la supervisión de un oncólogo experimentado en su manejo. Con unas pocas precauciones, la mayoría de los pacientes puede seguir llevando una vida completamente normal. Al contrario de lo que sucede con muchos de los efectos adversos de la quimioterapia, los del imatinib son más llevaderos cuanto más tiempo se consuma el medicamento.

La retención de líquidos es el efecto adverso más común. Por regla general se manifiesta en forma de edema (hinchazón blanda, sin enrojecimiento, que deja la huella del dedo al comprimirla) en los párpados y en los tobillos. Si la retención de líquidos ocurre en personas con insuficiencia cardíaca o se acumula en torno a los pulmones (derrame pulmonar) o al corazón (derrame pericárdico) puede ser peligrosa. Por fortuna, la retención de líquidos es muy sencilla de detectar y fácil de tratar con fármacos que aumentan la producción de orina (diuréticos).

Los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas de la sangre pueden descender anormalmente bajo el efecto de imatinib. Si se rebasa cierto límite, existe riesgo de infecciones y hemorragias graves. Con toda seguridad, el oncólogo realizará un análisis de sangre, con frecuencia al principio del tratamiento y a intervalos más largos a medida que transcurra el tiempo. Si observa que descienden los valores, suspenderá el tratamiento algunos días para permitir la recuperación.

El imatinib puede irritar la mucosa gástrica, algo que puede evitarse tomando el producto junto con las comidas y con mucha agua. El ardor o el dolor en la boca del estómago son síntomas importantes que se deben comunicar al oncólogo. Los pacientes con antecedentes de úlcera de estómago o de duodeno han de consumir protectores gástricos.

La toxicidad hepática es el último efecto adverso común del fármaco. Por lo general es leve y sólo detectada por el médico en los análisis debido a un aumento de las transaminasas. Suele mejorar reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente el tratamiento. Las personas con insuficiencia hepática previa o con antecedentes de hepatitis deben vigilarse estrechamente. Otras toxicidades son muy poco comunes y dependen más bien de la sensibilidad individual de cada persona al medicamento.

¿Qué pasa cuando el imatinib deja de funcionar?

En algún momento, la enfermedad puede escapar al control del tratamiento y volver a crecer. No se sabe si esto sucederá tarde o temprano con todos los enfermos de GIST que hoy se tratan con imatinib.

En primer lugar, es importante no abandonar el tratamiento demasiado pronto. En muchos cánceres, la primera fase de una respuesta es un falso aumento del volumen del tumor. La destrucción de las células cancerosas libera productos de deshecho a los tejidos. Esto desencadena una inflamación que puede confundirse con un crecimiento del tumor. En algunas ocasiones, este falso aumento es el mejor presagio de una buena respuesta.

Por otro lado, los GIST suelen responder al tratamiento de un modo peculiar, diferente al de muchos otros tumores, que puede también confundirse con un empeoramiento. El centro del tumor se desvitaliza, tornándose gelatinoso. Un tumor antes macizo se convierte en una cavidad hueca, rellena de restos de enfermedad destruida, en la que sólo la pared, cada vez más fina, representa la fase activa del cáncer. El volumen de tumor vivo es mucho menor, a pesar de que el tamaño total sea el mismo, o incluso mayor. La inmensa mayoría de los oncólogos están bien familiarizados con estas peculiaridades del GIST. Aun así, ante una progresión, sobre todo si es precoz y se contradice con una mejoría de los síntomas, podría ser una buena idea solicitar una segunda opinión.

Aun existe otra posibilidad de falsa progresión. En ocasiones se ve un paciente en el que la mayoría de la enfermedad está controlada, pero en el que una pequeña porción empieza a crecer. A esto lo llamamos progresión focal. Sería un error grave suponer que a ese paciente no le funciona el imatinib y suspenderlo. Lo que en realidad está sucediendo es que una minúscula población de células se ha hecho resistente al tratamiento, mientras que la gran mayoría permanece aún bajo su control. Suspender la medicación sería como abrir las puertas de la cárcel porque dos presos se han escapado. Lo único que se conseguiría sería que el resto de la enfermedad siguiera inmediatamente el camino de empeoramiento de la avanzadilla. Si esa pequeña zona que aumenta de tamaño se puede extirpar, se debe considerar seriamente la operación.

Sin embargo, existen verdaderas progresiones en las que todos los lugares del cuerpo en los que hay enfermedad empeoran a un tiempo. Esto puede suceder casi desde el principio, o tras mucho tiempo de control de la enfermedad con imatinib. Una buena estrategia es doblar las dosis de la medicación, pasar de 400 a 800 mg al día. La tercera parte de los pacientes en progresión que adopta esta medida ven como sus tumores dejan de nuevo de crecer. Y esta estabilización se puede mantener durante muchos meses.

En el caso de que no funcione, existe hoy ya un segundo medicamento eficaz para el tratamiento del GIST. Se denomina sunitinib (Sutent®, Pfizer) y también se emplea para el tratamiento del cáncer renal. Al igual que imatinib, es un comprimido que se consume a diario, bien de forma continua, bien a tandas con descansos intermedios. Aunque su toxicidad es algo superior a la de imatinib, permite una vida normal en muchos casos. No existe casi ninguna razón para privar a un paciente de sunitinib una vez que su enfermedad ha progresado, independientemente de su edad o estado de salud.

La eficacia del sunitinib es sensiblemente menor que la de imatinib pero puede que esto no sea a causa del fármaco, sino al desarrollo de la propia enfermedad, que ya suele llevar años de evolución cuando se aplica el tratamiento de rescate. El tratamiento con sunitinib es objeto de muchas y muy activas investigaciones. Por ejemplo, parece ser que un estudio de las mutaciones genéticas contenidas en las células malignas de GIST podría ayudar a pronosticar la sensibilidad a los tratamientos, de modo que algunos pacientes recibirían imatinib en primer lugar, mientras que otros se tratarían antes con sunitinib.

En el caso de que esto no funcione imatinib y sunitinib, regorafenif (Stivarga®, Bayer) es la tercera línea de tratamiento del GIST. También se utiliza para eltratamiento del cáncer colorectal.

El del GIST ha pasado de ser un campo casi desconocido en el ámbito de la oncología a convertirse en uno de los más fecundos en investigación. Hay un buen número de fármacos en investigación, algunos en fases muy precoces, otros más cercanos a la comercialización. Hoy día casi todos oncólogos están familiarizados con el empleo de imatinib, sunitinib y regorafenif, pero si la enfermedad empeora a pesar de ambos, un paciente haría muy bien en buscar la segunda opinión de un oncólogo experto en sarcomas, en busca de alternativas experimentales.

TRATAMIENTO CON GLIVEC